ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΗΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ

Έρευνα για παρουσία αιμορραγικής διαταραχής διενεργείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν ατομικό ή / και οικογενειακό αιμορραγικό ιστορικό και /ή εργαστηριακές διαταραχές που υποδηλώνουν επίκτητη ή κληρονομική αιμορραγική διάθεση.

Σε μια ορθολογική προσέγγιση των αιμορραγικών επεισοδίων οι εργαστηριακές εξετάσεις μας κατευθύνουν στην διάγνωση των διαταραχών της πρωτογενούς αιμόστασης, όπως η νόσος vonWillebrand (VWD) ή οι αιμοπεταλιακές διαταραχές (με ή χωρίς θρομβοπενία) στη διάγνωση των διαταραχών που προκύπτουν από την έλλειψη των παραγόντων της πήξης αλλά και των διαταραχών της ινωδόλυσης. Η σωστή διάγνωση θα μας οδηγήσει σε ορθά κατευθυνόμενη αντιμετώπιση της αιμορραγίας.

Μια πρακτική στρατηγική για τη διερεύνηση αιμορραγικών διαταραχών θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη κλινικούς παράγοντες τη συμπτωματολογία και βαρύτητα των αιμορραγικών επεισοδίων, τη χρονιότητα τους αλλά και το ατομικό και οικογενειακό αιμορραγικό ιστορικό.

Φύση της αιμορραγικής διάθεσης:  Τα ελάσσονα αιμορραγικά επεισόδια έχουν ήπιες εκδηλώσεις και μπορούν εύκολα να παραβλεφθούν και να ερμηνευθούν ως φυσιολογικά. Από την άλλη πλευρά, η ενδελεχής διερεύνηση αιμορραγικών συμπτωμάτων μπορεί να οδηγήσει σε αδικαιολόγητους εργαστηριακούς ελέγχους και ψευδώς θετικές διαγνώσεις. Συμπτώματα αιμορραγίας, όπως η βαριά έμμηνος ρύση (47%), η επίσταξη (25%), ο εύκολος μώλωπας (18%) και η παρατεταμένη αιμορραγία μετά εξαγωγή δοντιού (18%) αναφέρονται συχνά στον υγιή πληθυσμό. Αιμορραγική διάθεση στο δέρμα και/ή στους βλεννογόνους με συμπτώματα όπως πετέχειες, μώλωπες, επίσταξη, αιμορραγία των ούλων, μηνορραγία και / ή αιματουρία
είναι ενδεικτική διαταραχής της πρωτογενούς αιμόστασης (παράγοντα vWillebrand, αιμοπεταλίων)  και / ή αγγειακών ανωμαλιών.
Η αιμορραγία σε βαθιούς ιστούς, αρθρώσεις και μυς υποδηλώνει ανεπάρκεια των παραγόντων της πήξης.

Ατομικό/οικογενειακό ιστορικό: Ιστορικό εύκολων εκχυμώσεων ή υπερβολικής  αιμορραγίας μετά  τραυματισμό μπορεί να υποδηλώνει ένα κληρονομικό πρόβλημα αιμορραγίας. Πρέπει να ερωτάται ο ασθενής για συμπτώματα από την παιδική ηλικία όπως, ιστορικό επίσταξης , αιμορραγία από τον ομφάλιο λώρο, αιμορραγία μετά από περιτομή. Ο ασθενής πρέπει να ερωτάται  για όλες τις χειρουργικές επεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένων και των οδοντιατρικών εργασιών και για οποιοδήποτε ιστορικό μη φυσιολογικής αιμορραγίας κατά τη διάρκεια ή μετά από χειρουργική επέμβαση. Οποιοσδήποτε σημαντικός τραυματισμός χωρίς σοβαρή συνοδό αιμορραγία είναι ισχυρή  ένδειξη κατά της παρουσίας κληρονομικής αιμορραγικής διαταραχής. Πρέπει να αναζητούμε από το οικογενειακό ιστορικό κάθε επεισόδιο  μη φυσιολογικής αιμορραγίας στους γονείς, τους παππούδες της μητέρας, αλλά και σε θείες, θείους και αδέλφια. Ένα αρνητικό οικογενειακό ιστορικό δεν αποκλείει μια κληρονομική διαταραχή της πήξης.         Φαρμακευτικά σκευάσματα: Πρέπει να λαμβάνουμε  προσεκτικό ιστορικό λήψης φαρμακευτικών σκευασμάτων αλλά και μη-συνταγογραφούμενων φαρμάκων και  φυτικών προϊόντων. Εκτός των αντιθρομβωτικών σκευασμάτων, τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν αιμορραγία λόγω  θρομβοπενίας,  δυσλειτουργίας των αιμοπεταλίων, αλλά και επηρεασμού των παραγόντων της πήξης.

Εκτίμηση προεξεταστικής πιθανότητας (BAT–bleeding assessment tools): Έχουν επινοηθεί αρκετά σκορ αξιολόγησης αιμορραγίας (ΒΑΤ- bleeding assesment tools) που αποσκοπούν στην ποσοτικοποίηση των αναφερόμενων από το ιστορικό αιμορραγικών επεισοδίων αλλά και της  υποκειμενικής  αντίληψης της αιμορραγικής διάθεσης από τον ασθενή. Τα  υπάρχοντα σκόρ παρουσιάζουν  ευαισθησία που κυμαίνεται από  41- 100% και ειδικότητα στο  81-99%. Για να μειωθεί η μεταβλητότητα μεταξύ των συστημάτων αξιολόγησης, η Διεθνής Εταιρεία  θρόμβωσης και  Αιμόστασης (ISTH) δημιούργησε ένα τυποποιημένο σκορ αξιολόγησης των αιμορραγικών επεισοδίων ενηλίκων αλλά και παιδιών. (Το ISTH-BAT διατίθεται δωρεάν στο  https://www.isth.org/page/reference_tools). Το ερωτηματολόγιο λαμβάνεται από κλινικό ιατρό ή εκπαιδευμένο προσωπικό και διαρκεί περίπου 20 λεπτά. Βάσει μελέτης παρατήρησης  1.040 ενηλίκων και 328 παιδιών, τα όρια θετικότητας του  ISTH-BAT είναι 3 για τους άνδρες, 5 για τις γυναίκες και 2 για τα παιδιά..

Διαγνωστική προσέγγιση αιμορραγικής διάθεσης,  εξετάσεις 1ης γραμμής: Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος που περιλαμβάνει τη γενική αίματος το επίχρισμα του περιφερικού αίματος, το χρόνο προθρομβίνης (ΡΤ) αλλά και το χρόνο μερικής  θρομβοπλαστίνης (ΡΤΤ) μπορεί να καταδείξει διαταραχές στα αιμοπετάλια ή  στον καταρράκτη της πήξης, οριοθετώντας  έτσι  τη διαφορική διάγνωση . Στον Πίνακα 1 συνοψίζονται οι εργαστηριακές εξετάσεις και μέθοδοι αιμόστασης που χρησιμοποιούνται στη διαγνωστική προσέγγιση της αιμορραγικής διάθεσης και η διαγνωστική τους αξία. Ο προσδιορισμός του ινωδογόνου αλλά και ο χρόνος πρέπει να συμπεριληφθεί στην αρχική διερεύνηση για την ανίχνευση των διαταραχών του ινωδογόνου. Εάν τα επίπεδα του ινωδογόνου είναι χαμηλά αξιολογούμε την ύπαρξη υπο-,δυσ-, και ανινωδογοναιμίας με το χρόνο ρεπτιλάσης. Όταν ο χρόνος θρομβίνης είναι παρατεταμένος και τα PT / INR, APTT, και ινωδογόνο είναι φυσιολογικά, είναι σημαντικό να ληφθούν υπόψη διαταραχές που προκαλούνται από φάρμακα. Είναι ενδιαφέρον ότι η θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ είναι ένα από τα πιο κοινά μεμονωμένης παράτασης του  χρόνου θρομβίνης μεταξύ των ατόμων που εξετάζονται για αιμορραγική διάθεση.

Οι χρόνοι PT, APTT, το ινωδογόνο και ο χρόνος θρομβίνης μπορεί να ανιχνεύσουν ευρύ φάσμα αιμορραγικών διαταραχών. Οι ανωτέρω δοκιμασίες αιμόστασης ναι μεν έχουν υψηλή ειδικότητα αλλά παρουσιάζουν περιορισμένη ευαισθησία στις πιο συχνές αιμορραγικές διαθέσεις μια και οι ελλείψεις των παραγόντων της πήξης είναι σπανιότερες από τις διαταραχές του vWF και αιμοπεταλίων. Ήπιες ελλείψεις των παραγόντων της πήξης δεν είναι απαραίτητο να προκαλούν παρατάσεις του PT και APTT.

Το περιφερικό επίχρισμα μπορεί να βοηθήσει στην αρχική εκτίμηση της αιμορραγικής διάθεσης. Πρώτον, μπορεί να επιβεβαιώσει την ύπαρξη  θρομβοπενίας ή μορφολογικών διαταραχών των  αιμοπεταλίων.
Διαγνωστική προσέγγιση αιμορραγικής διάθεσης,  έλεγχος πρωτογενούς αιμόστασης: Οι διαταραχές στην πρωτογενή αιμόσταση αντιπροσωπεύουν τις πιο κοινές αναγνωρίσιμες αιτίες αιμορραγικής διάθεσης, αλλά ούτε ο χρόνος ροής ούτε ο έλεγχος με PFA-100, είναι αξιόπιστα για την ανίχνευση της VWD και των λειτουργικών αιμοπεταλιακών διαταραχών. Αντίθετα, ό έλεγχος για νόσο VW και η αξιολόγηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων  με οπτική συσσωματoμετρία (Light Transmission Aggregometry-LTA) παρουσιάζουν καλή εξειδίκευση και αποδεκτή      ευαισθησία για την ανίχνευση των συχνότερων διαταραχών.
Κατά τη μελέτη του παράγοντα von Willebrand, πρέπει να διεξαχθούν εξετάσεις  για την ανίχνευση τόσο της νόσου όσο και των υποτύπων αυτής. Πρέπει να γίνει διάκριση μεταξύ των τύπων 1, 2Α, 2Β, 2Ν, 2Μ και τύπου 3 VWD. Αυτό απαιτεί αξιολόγηση του παράγοντα VIII, των επιπέδων του αντιγόνου VWF (VWF: Ag) και είτε της δραστικότητας του συμπαράγοντα ριστοσετίνης (VWF: RCo) ή της δέσμευσης του VWF σε μεταλλαγμένη γλυκοπρωτεΐνη των αιμοπεταλίων Ib (VWF: GPIbM). Ο έλεγχος των πολυμερών του vWf περιορίζεται σε περιπτώσεις  παθολογικού screening.
Μια και  η ηλικία, η ομάδα αίματος ΑΒΟ, η άσκηση, το άγχος, η ασθένεια, η εγκυμοσύνη και η από του στόματος αντισύλληψη επηρεάζουν τα επίπεδα VWF , η επανάληψη του ελέγχου είναι συχνά αναγκαία ιδιαίτερα όταν τα επίπεδα μειώνονται ελαφρά ή ελέγχονται οριακά.
Καθώς τα επίπεδα VWF αυξάνονται κατά περίπου 10% ανά δεκαετία ζωής, επιβάλλεται προσοχή κατά την ερμηνεία των χαμηλών επιπέδων VWF στα παιδιά.Τα περισσότερα εργαστήρια ανιχνεύουν τον υπότυπο 2 της VWD τύπου 2 με βάση τις λειτουργικές δοκιμασίες VWF:RCo  ή VWF: GPIbM. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη ριτοσετίνη (RIPA) είναι χρήσιμη για τη διάγνωση τύπου 2Β και του αιμοπεταλιακού τύπου της νόσου von Willebrand.

H διάγνωση των αιμοπεταλιακών λειτουργικών διαταραχών αποτελεί πρόκληση μια και πολλές λειτουργικές διαταραχές Οι διαγνωστικές εξετάσεις για τις διαταραχές της λειτουργίας των αιμοπεταλίων αποτελούν πρόκληση υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι διαταραχών της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, που δεν επηρεάζουν τη συσσώρευση. Η διαγνωστική προσέγγιση πρέπει να περιλαμβάνει αξιολόγηση της γενικής αίματος και του επιχρίσματος αυτού για να προσδιοριστεί η ύπαρξη θρομβοπενία, και / ή μορφολογικές ανωμαλίες που υποδηλώνουν κάποια διαταραχή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων. Μέθοδος εκλογής για τη μελέτη των λειτουργικών διαταραχών των αιμοπεταλίων αποτελεί η οπτική συσσωματoμετρία (LTA). Διαταραχές στη μέγιστη συσσώρευση των αιμοπεταλίων μετά διέγερση με ≥2 αγωνιστές διαγιγνώσκονται τουλάχιστο σε ίση συχνότητα με τη νόσο VW. Η LTA έχει καλές διαγνωστικές επιδόσεις και είναι διαγνωστική για τη θρομβασθένεια  Glanzmann (GT) και για το σύνδρομο Bernard-Soulier (BSS) αλλά και για  πιο κοινές διαταραχές της λειτουργίας των αιμοπεταλίων που επηρεάζουν την αντίδραση συσσώρευσης σε πολλαπλούς αγωνιστές. Η LTA είναι επίσης χρήσιμη για την αξιολόγηση και των επίκτητων διαταραχών της λειτουργίας των αιμοπεταλίων.

Η διερεύνηση των λειτουργικών διαταραχών των αιμοπεταλίων περιλαμβάνει και τον έλεγχο για διαταραχές έκκρισης των αιμοπεταλιακών κυστιδίων. Εδώ τόσο η LTA όσο και η φωτοσυσσωματομετρία που μελετά και την έκκριση ΑΤΡ από τα δ-κοκκία των αιμοπεταλίων δεν αποτελούν αξιόπιστες διαγνωστικές μεθόδους Ο έλεγχος για την ανεπάρκεια των πυκνών σωματίων (storage pool disease- SPD) δεν πρέπει να παραλείπεται μια και αυτή η διαταραχή συναντάται σε ίση συχνότητα με τη νόσο VW. Αξιόπιστη διάγνωση της SPD επιτυγχάνεται με την παρατήρηση των αιμοπεταλίων με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Διαγνωστική προσέγγιση αιμορραγικής διάθεσης, επιβεβαιωτικός έλεγχος, έλεγχος 2^ης γραμμής: Συνιστάται επιβεβαιωτικός έλεγχος με νέα αιμοληψία σε κάθε διαγνωστική εξέταση αιμορραγικής διάθεσης. Όταν ο έλεγχος καταδεικνύει αιμορροφιλία, νόσο VW αλλά και ανεπάρκεια του παράγοντα XIII, πρέπει να μην αποκλείουμε και την επίκτητη φύση των νοσημάτων  διότι αυτές αντιπροσωπεύουν περίπου το 10% όλων των περιπτώσεων και απαιτούν διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση. Οι δοκιμασίες μίξεις 1:1 στους χρόνους πήξης καίτοι μπορεί να προσφέρουν βοήθεια στην ανίχνευση του αντιπηκτικού του Λύκου και των ανασταλτών της πήξης μπορεί να δώσουν παραπλανητικά ευρήματα σε περιπτώσεις ήπιας ανεπάρκειας παραγόντων της πήξης. Σε έλεγχο για ανεπάρκεια του παράγοντα XIII και των διαταραχών ινωδόλυσης θα πρέπει να προχωρούμε όταν ο αρχικός έλεγχος 1^ης γραμμής είναι φυσιολογικός και ο τύπος της αιμορραγίας καθιστά τις άνω διαταραχές πιθανές (π.χ. ενδοκράνιος αιμορραγία, αιματώματα, καθυστερημένη αιμορραγία μετά από επεμβάσεις)

Ο γονιδιακός έλεγχος μπορεί να δώσει χρήσιμες πληροφορίες για τη περαιτέρω ταυτοποίηση κληρονομικών αιμορραγικών διαταραχών, όπως η αιμορροφιλία και η VWD.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ